quarta-feira, 23 de novembro de 2011

Rejuvenescimento celular X envelhecimento celular

            Procedimentos contrários que são capazes de trazer benefícios nos tratamentos de doenças. O primeiro retoma a juventude celular tornando-a semelhante às células embrionárias e a segunda transforma células cancerígenas em células senis. Então, será melhor envelhecer células ou rejuvenescê-las? Que vença a melhor!

            Recentemente foi publicado em uma revista especializada chamada Genes & Development uma pesquisa do Instituto de Genômica Funcional da Universidade de Montpellier, na França. O objetivo da equipe de cientistas era reverter as células de idosos em células-tronco. Isso poderia representar um tratamento alternativo de terapia regenerativa para tecidos e órgãos de pacientes idosos, uma vez que a chance de rejeição pelo sistema imune se reduziria significantemente.
            A comprovação da reversibilidade do envelhecimento celular começou com um problema: o limite da célula adulta para a reprogramação em célula-tronco é o estado chamado senescente, no qual há uma interrupção da multiplicação celular. Esse impedimento da proliferação é uma característica totalmente oposta às características de células-tronco, que possuem a telomerase – enzima sintetizadora de telômeros – muito ativa. A fim de superar essa barreira, os pesquisadores induziram, in vitro, a transcrição de genes que codificam alguns fatores de transcrição – OCT4, SOZ2, CMYC, KLF4, Nanog e Lin28. Esses fatores são proteínas que permitem a transcrição de genes para o prosseguimento do ciclo celular.
Fibroblastos, um dos tipos de células usadas na experiência dos pesquisadores francesas (Dr Gopal Murti/Science Photo Library/Latinstock)
            Dessa forma, fibroblastos de um doador de 74 anos foram estimulados à proliferação até o limite de multiplicação, ou seja, até atingir o estado de senescência celular. Reprogramaram, então, esses fibroblastos com os fatores de transcrição ativos e obtiveram como resultado células-tronco pluripotentes induzidas. Para corroborar ainda mais a experiência, realizaram os mesmos procedimentos em células de idosos de 92, 94, 96 e 101 anos; em todos comprovaram a eficiência do método.
            Por outro lado, o envelhecimento pode trazer benefícios ao impedir a formação de tumores em células cancerígenas, pois a senescência, como explicado, é caracterizado por interrupção da continuidade do ciclo celular. A partir de uma pesquisa realizada pela Harvard Medical School, nos EUA, descobriu-se que a inibição de um oncogêne – o Skp2 – provoca um envelhecimento precoce, o qual leva a célula à morte e impede a formação de tumores.
Estrutura tridimensional da proteína Skp2, que ajuda a degradar outras proteínas que inibem a progressão do ciclo celular (arte: Wikimedia Commons).
            A experiência foi realizada em ratos que haviam desenvolvido câncer de próstata. Em um grupo de roedores foi promovida a modificação de seu DNA - gene Skp2 bloqueado - e em outro grupo nada foi alterado. Como resultado, verificou-se que os modificados não apresentaram tumores, além de terem suas células envelhecidas precocemente, já o grupo normal apresentou tumor.
            Outra observação dos cientistas foi que esse efeito de supressão de gene é o mesmo verificado ao submeter os ratos a uma droga contra o câncer, denominada MLN4924. Porém, ao contrário da droga, a modificação gênica não promove efeitos colaterais.
              Se antes pensávamos que envelhecimento celular só promovia a degradação, agora foi comprovado que pode salvar vidas. Esse fato torna mais complicado a definição de uma resposta para a pergunta do início. No entanto, considerando que ambas possuem perspectivas positivas  em tratamentos de doenças tão comuns em idosos, declaro a luta empatada!


Referências bibliográficas:

Escrito por: Larissa Naomi Lima Akamine

domingo, 20 de novembro de 2011

Victoza: o assunto do momento...

            Olá, caros leitores! Atendendo à determinação da coordenação desse projeto dos blogs de Bioquímica e Biofísica, essa postagem será destinada à abordagem de um tema em voga na mídia: o medicamento Victoza, seus usos e aplicações. Essa abordagem se relaciona com um assunto já discutido em uma postagem a qual destacava a síndrome metabólica e resistência à insulina em idosos. Por isso, não deixe de conferir as postagens anteriores!

Fórmula Estrutural Liraglutida
A liraglutida, comercializada com o nome de Victoza, é um fármaco lançado recentemente no Brasil para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (daí sua relação com a postagem que trata de síndrome metabólica que foi citada anteriormente). Ele possui ação semelhante ao hormônio GLP-1 (glucagon like peptide), que participa da modulação de insulina e glucagon, além de diversas outras funções no organismo (vide figura abaixo).

A própria bula do medicamento deixa claro que “a liraglutida tem duração de 24 horas e melhora o controle da glicemia, reduzindo a glicemia em jejum e pós-prandial de pacientes com diabetes tipo 2.” Mesmo assim, as propriedades sacietógenas do medicamento têm conferido uma nova finalidade para o uso  do fármaco: o emagrecimento “milagroso” . Alguns estudos publicados*, inclusive, demonstram a efetividade da liraglutida nessa ação promotora de emagrecimento.
Esse fato traz o questionamento acerca da legitimidade da indicação do medicamento para tal finalidade. A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) publicou, em nota, que “não reconhece a indicação do Victoza para qualquer utilização terapêutica diferente da aprovada e afirma que o uso do produto para qualquer outra finalidade que não seja como antidiabético caracteriza elevado risco sanitário para a saúde da população”.
As contraindicações para o uso da liraglutida com finalidades de emagrecimento fundamentam-se nos inúmeros efeitos colaterais que o uso do fármaco pode acarretar ao organismo, dentre os quais se podem citar: náuseas e diarreia (reações muito comuns), vômito, hipoglicemia, anorexia, dor de cabeça, refluxo gastresofágico (reações comuns), pancreatite e distúrbios da tireoide (reações incomuns). Além disso, por se tratar de um remédio que não surgiu há muito tempo, seus efeitos adversos ainda não foram totalmente avaliados.
Considerando os fatos anteriormente apresentados, o uso do liraglutida se mostra inadequado, até o momento, para finalidades de emagrecimento, já que o medicamento não foi submetido à aprovação das agências sanitárias para o tratamento de obesidade ou sobrepeso em indivíduos sem diabetes.
No caso dos idosos (que são o foco do blog!) com sobrepeso ou obesidade, o uso do Victoza para emagrecimento pode ser ainda mais prejudicial, considerando que os possíveis efeitos colaterais podem potencializar diversas disfunções fisiológicas que já acometem o organismo do idoso.
O jeito mesmo é praticar exercícios e ter uma alimentação balanceada, medidas estas que além de promoverem um emagrecimento saudável, são fundamentais para a saúde e o bem-estar do organismo!
Referências:
Bula do medicamento Victoza




sexta-feira, 18 de novembro de 2011

O controle do ciclo celular no envelhecimento

            O ciclo celular é um mecanismo que promove a duplicação e divisão celular. É dividido em duas fases:
·         Interfase: possui subdivisões denominadas G1, S e G2. Em G1 a célula mantém seu funcionamento normal com seu material genético em estado de eucromatina e heterocromatina, além de aumentar sua massa. A fase S corresponde à subdivisão na qual a célula duplica seus genes e começa a duplicação de centríolos. Já em G2, os centríolos terminam de ser duplicados e aparece o fuso mitótico. A célula confere se todo o DNA foi corretamente replicado e pode crescer mais se for preciso.
·       Fase M: corresponde a fase de divisão nuclear, conhecida por mitose, finalizando com a divisão citoplasmática, chamada de citocinese. Nessa etapa, células somáticas se renovam.



             O desenvolvimento do ciclo celular é submetido a diversos processos de regulação, a partir da fosforilação e da desfosforilação de proteínas específicas para o prosseguimento das fases. A proteína p53 – proteína supressora de tumor –  é uma reguladora no ponto de checagem de G1, ou seja, quando identifica erro no DNA, ela impede que a célula continue seu ciclo até o reparo desse dano.
           
Como a p53 atua?
molécula de p53
            Em células sem dano, a proteína p53 se encontra instável ligada à uma proteína denominada Mdm2, que é uma ubiquitina-ligase. Dessa forma, a p53 é ubiquitinizada e direcionada para proteassomas, onde será degradada pelas proteases desse tubo.
            Com o dano no DNA, é induzida a fosforilação da p53 e a redução da ligação desta molécula com a Mdm2. A partir disso, a concentração de p53 aumenta e esta estimula a transcrição do gene p21, o qual codifica uma proteína inibidora de complexos ciclinas-Cdks. As proteínas Cdks – cinases dependentes de ciclina – funcionam no ciclo fosforilando proteínas-alvo, ativando-as. Porém as próprias Cdks só serão ativadas quando associadas às ciclinas, que são proteínas cujas concentrações variam durante o ciclo e servem para fosforilar as Cdks. Assim, se os complexos de ciclina e Cdk - mais precisamente G1/S-Cdk e S-Cdk – estão bloqueados, a célula não consegue fosforilar a proteína pRb que não libera o fator de transcrição acoplado à ela.
            Nesse momento, os processos de reparo do DNA entram em ação ou a célula é levada a morte por apoptose. Se houver mutação do gene da p53, esse célula pode se tornar tumoral, uma vez que a função dessa proteína é impedir o acúmulo das mutações. Inclusive, em metade das neoplasias humanas, há erros no gene codificador da p53.

            
No envelhecimento...
            Todo cromossomo possui em suas extremidades repetições da sequência de bases [5’ – TTAGGG – 3’], formando um segmento de DNA terminal de aproximadamente 10kb, chamado de telômero. Os telômeros servem para estabilizar as macromoléculas cromossômicas, evitando sua degradação por nucleases, impedindo fusões com outros cromossomos, permitindo a completa replicação do DNA, entre outras funções. Porém, a cada divisão celular, pedaços dos telômeros são perdidos. Com o passar dos anos, portanto, os telômeros encurtam e esse encurtamento é um fator indutor da fosforilação da p53. Ou seja, com o envelhecimento nossas células interrompem o ciclo celular em G1, impedindo a renovação celular e modificando, com isso, o microambiente dessas células.
            Uma evidência da relação do encurtamento de telômeros à velhice foi apresentada por uma pesquisa conduzida pela pesquisadora Elizabeth Blackuburn, nos anos 70. Nessa pesquisa, foi comprovado que os telômeros encurtavam durante os anos e que em indivíduos de idade acima da expectativa de vida média tinham telômeros mais compridos do que o considerado normal para as suas respectivas idades.


Referências bibliográficas:
Alberts, B.; Johnson, A; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Biologia Molecular da Célula– 4° edição traduzida – Porto Alegre: Artmed, 2004 ( páginas 997 – 1009)

Escrito por: Larissa Naomi Lima Akamine

quinta-feira, 17 de novembro de 2011

Painéis do seminário

          Olá pessoal! Estes foram os painéis utilizados na nossa apresentação do seminário sobre "Bioquímica do Envelhecimento" realizado na UnB ( ICC, anfiteatro 2) no dia 26 de outubro. Cada integrante do grupo elaborou um painel englobando o eixo temático de suas postagens no blog. Eles podem ser úteis para que se tenha uma noção geral das principais abordagens feitas sobre o processo de envelhecimento neste blog, direcionando a leitura das postagens para aspectos mais relevantes do tema. É quase um "resumão" do blog, então façam bom proveito!


domingo, 13 de novembro de 2011

Resistência à insulina e síndrome metabólica em idosos

          Olá, caros leitores! Venho mais uma vez lhes falar sobre a disfunção metabólica que ocorre com o envelhecimento. O tema da vez é uma condição patológica associada ao metabolismo e com alta prevalência em idosos: a Síndrome Metabólica.
Os primeiros relatos condizentes à síndrome metabólica surgiram na década de 20, entretanto somente na década de 80, a partir do maior conhecimento do mecanismo de resistência à insulina, que suas características foram bem descritas e elucidadas.
Essa síndrome é um transtorno metabólico caracterizado por obesidade central, dislipidemia, hipertensão e hiperglicemia. Acredita-se que a condição de resistência à insulina seja o mecanismo central dessa síndrome, que tem como principais fatores de risco a má alimentação, hipertensão arterial sistêmica, consumo exagerado de álcool, tabagismo, sedentarismo,  hipercolesterolemia e sobrepeso, além de existir uma predisposição a partir de fatores genéticos.
Essa patologia ainda se mostra como sendo potencialmente perigosa na medida em que agrega relevante risco para a aquisição de doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2, as quais são responsáveis por grande parte da morbidade e mortalidade dos dias atuais.
Para que se possa entender de forma clara e didática a causa primordial dessa síndrome, a resistência à insulina, é necessário conhecer o mecanismo de interação entre esse hormônio e nossas células. A figura abaixo ilustra esquematicamente como isso acontece:

O mediador da interação entre a célula e o hormônio é um receptor, o qual apresenta atividade de tirosina quinase. Sendo assim, com a ligação da insulina ao receptor, este sofre fosforilação nos resíduos do aminoácido tirosina. Isso promove a ativação da quinase do receptor e a fosforilação em tirosina de uma família de substratos do receptor de insulina (IRS). A transmissão do sinal do receptor ao efetor final se dá através de fosforilação e interações proteína-proteína. Com isso, há a translocação de vesículas contendo transportadores de glicose (GLUT 4) do conteúdo intracelular para a membrana plasmática, a ativação da síntese de glicogênio e proteínas e a transcrição de genes específicos
A condição de resistência à insulina ocorre por meio de disfunções no receptor e nos elementos envolvidos na sinalização intracelular. Sendo assim, há uma menor utilização de glicose pelos tecidos em resposta ao estímulo insulínico; em compensação ocorre a hiperinsulinemia na tentativa de estabilizar os níveis glicêmicos. O processo de degeneração celular próprio do envelhecimento acarreta tais disfunções, o que é um dos fatores para a alta prevalência de síndrome metabólica em idosos.
É sabido hoje que o envelhecimento da população promove um maior aumento dos índices de síndrome metabólica, devido aos hábitos e à tendência de predominância dos componentes da síndrome metabólica nos idosos. Esse fato está associado aos processos crônico-degenerativos característicos da senescência que dificultam a manutenção da integridade funcional e fisiológica, promovendo um dano gradual da capacidade de homeostase.
Já que a síndrome metabólica, como foi inicialmente apresentado, agrega maior risco para a aquisição de doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2, é válido ressaltar a relação entre a prevalência de síndrome metabólica nos idosos e a gênese dessas doenças com o processo de envelhecimento.
É importante, portanto, que haja uma mudança de hábitos da população idosa, de modo que se evitem os fatores de risco inicialmente destacados, principalmente a má alimentação e o sedentarismo. Dessa forma, haverá uma menor prevalência da síndrome metabólica e de outras anormalidades metabólicas, garantindo que os nossos queridos idosos aproveitem mais, com saúde, a “melhor idade”.


Referências Bibliográficas:
Perez, Lisiane Marçal. Síndrome metabólica em idosos com vulnerabilidade social. Porto Alegre. PUCRS. 2010.
Zecchin, Henrique Gottardello; Carvalheira, José Barreto Campello; Saad, Mario José Abdalla. Mecanismos moleculares de resistência à insulina na síndrome metabólica. Unicamp. 2004.
 http://www.blogbrasil.com.br/terceira-idade-e-atividade-fisica/
http://eportuguese.blogspot.com/2010/09/semana-da-doenca-invisivel.html


Escrito por Matheus de Oliveira Andrade

terça-feira, 1 de novembro de 2011

Watch N'Ask

Pergunta do grupo de abobrinhas da mídia:

Sabe-se que quanto mais tarde uma mulher engravida, maiores são as chances de gerar um filho com má formação genética, devido a problemas na divisão do material genético. Como o envelhecimento atua nesse mecanismo?

Os problemas de não disjunção cromossômica do material genético durante a gametogênese pode acarretar em diversos tipos de má formação genética: as anomalias cromossômicas que envolvem números diferentes de cromossomos do que seria esperado para um ser humano normal.
Por volta dos 25 anos, a fertilidade da mulher é máxima, apresentando uma diminuição considerável após os 35 anos, com isso, o risco de abortos e de má formação cromossômica é maior. Esse assunto é muito discutido, indicando o papel da idade da mulher, futura mãe, como um fator de risco para o surgimento de anomalias cromossômicas no bebê. Há uma grande literatura que suporta a participação da idade na interferência da disjunção cromossômica.
A influência do envelhecimento sobre a disjunção cromossômica se dá pelo acúmulo de danos dos ovócitos com o tempo, pois, durante a ovogênese, o feto desenvolve seus ovócitos até a fase de prófase I, depois de nascer, a meiose dessas células é interrompida até a puberdade, quando é finalizada a primeira meiose dessas células; resumidamente, o ciclo de meioses se repete até a menopausa.
Assim, é importante entender que durante toda a vida desse indivíduo as células responsáveis pela gametogênese feminina estarão sujeitos às influências ambientais, as quais geram danos aos diversos mecanismos celulares, os quais incluem a atividade de disjunção cromossômica; caso ocorra dano nos mecanismos envolvidos com o bom funcionamento da disjunção, ela pode ser comprometida, e uma anomalia pode surgir.
Muitos dos possíveis danos causados pelo ambiente foram discutidos em postagens anteriores deste blog e, caso o leitor possua curiosidade de saber mais sobre danos biomoleculares causados no envelhecimento, apresentamos uma linguagem didática, mas com conteúdo necessário para a compreensão do assunto.



Referências bibliográficas:








segunda-feira, 31 de outubro de 2011

Watch N' Ask

Pergunta do grupo de colesterol:

Se houvesse certo tipo de inibição de fatores intrínsecos e mutações gênicas a favor de um maior rendimento no sistema de reparo, ocasionaria mudanças? Como seriam essas mudanças?

            A relação do envelhecimento e a falha do sistema de reparo do DNA é estabelecido a partir do acúmulo de danos no material genético que acarretará uma perda da homeostasia celular, além da perda de sua funcionalidade e integralidade. Essas alterações resultam em doenças como câncer, Alzheimer, surdez e osteoporose. Outros efeitos causados por danos no DNA são a perda de pigmentação capilar, pele ressecada e com pouca elasticidade e a diminuição da coordenação. Desse modo, se houvesse uma forma de manter o sistema de reparo de material genético em pleno funcionamento, esses problemas citados teriam suas freqüências diminuídas na população. Nossas células estariam mais protegidas. Isso não quer dizer que não ficaríamos velhos, mas sim que envelheceríamos melhor, sem tantos problemas relacionados a pessoas senis. Somente 30% da quantidade de anos vivida é determinado pelos genes, os outros 70% são relativos à nossa forma de vida.
             No estudo promovido pelo professor Jan Hoeijmakers – comentado na postagem “genes da velhice” – comprovou ser possível manipular o processo de velhice em camundongos. Os cientistas verificaram que quanto maior o número de mutações que acarretavam falhas no reparo de DNA, mais precocemente o camundongo envelhecia. Além disso, também conseguiram manipular o envelhecimento em apenas um órgão – o cérebro. Enquanto os outros órgãos do se desenvolviam normalmente, o cérebro mutado, envelhecia rapidamente. Portanto, a relação inversa também é verdadeira, quanto maior a eficiência no reparo, mais anos podemos acrescentar em nossas vidas.
            Há pessoas com um constituição genética que favorece a correção dos genes. Essas pessoas são às que chegam a casa dos 100 anos de idade. Em um estudo chamado New England Centenarian Study, 1055 idosos americanos (entre 95 e 119 anos) tiveram seus materiais genéticos analisados. Os cientistas concluíram que esses idosos compartilhavam 150 variações gênicas; dessas combinações, 19 estariam relacionadas ao aumento da expectativa de vida. Algumas das 19 variações diminuem a produção celular de radicais livres; outras possuem genes que aumentam a eficiência do sistema de reparo. Assim, os centenários conseguem atrasar a manifestação de doenças características da velhice e, com isso, vivem mais.

Referências bibliográficas:
http://www.methodus.com.br/artigo/511/os-segredos-da-vida-longa.html
http://www.revistapesquisa.fapesp.br/pdf/revolucao_genomica/jan.pdf
http://diariodabella.wordpress.com/tag/saude/
http://vivendobemnamelhoridade.blogspot.com/2011/02/dan-buettner-como-viver-para-ter-mais_05.html
http://www.metrolic.com/on-bin-ladens-dna-match-168547/