O ciclo celular é um mecanismo que promove a duplicação e divisão celular. É dividido em duas fases:
· Interfase: possui subdivisões denominadas G1, S e G2. Em G1 a célula mantém seu funcionamento normal com seu material genético em estado de eucromatina e heterocromatina, além de aumentar sua massa. A fase S corresponde à subdivisão na qual a célula duplica seus genes e começa a duplicação de centríolos. Já em G2, os centríolos terminam de ser duplicados e aparece o fuso mitótico. A célula confere se todo o DNA foi corretamente replicado e pode crescer mais se for preciso.
· Fase M: corresponde a fase de divisão nuclear, conhecida por mitose, finalizando com a divisão citoplasmática, chamada de citocinese. Nessa etapa, células somáticas se renovam.
O desenvolvimento do ciclo celular é submetido a diversos processos de regulação, a partir da fosforilação e da desfosforilação de proteínas específicas para o prosseguimento das fases. A proteína p53 – proteína supressora de tumor – é uma reguladora no ponto de checagem de G1, ou seja, quando identifica erro no DNA, ela impede que a célula continue seu ciclo até o reparo desse dano.
Como a p53 atua?
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| molécula de p53 |
Em células sem dano, a proteína p53 se encontra instável ligada à uma proteína denominada Mdm2, que é uma ubiquitina-ligase. Dessa forma, a p53 é ubiquitinizada e direcionada para proteassomas, onde será degradada pelas proteases desse tubo.
Com o dano no DNA, é induzida a fosforilação da p53 e a redução da ligação desta molécula com a Mdm2. A partir disso, a concentração de p53 aumenta e esta estimula a transcrição do gene p21, o qual codifica uma proteína inibidora de complexos ciclinas-Cdks. As proteínas Cdks – cinases dependentes de ciclina – funcionam no ciclo fosforilando proteínas-alvo, ativando-as. Porém as próprias Cdks só serão ativadas quando associadas às ciclinas, que são proteínas cujas concentrações variam durante o ciclo e servem para fosforilar as Cdks. Assim, se os complexos de ciclina e Cdk - mais precisamente G1/S-Cdk e S-Cdk – estão bloqueados, a célula não consegue fosforilar a proteína pRb que não libera o fator de transcrição acoplado à ela.
Nesse momento, os processos de reparo do DNA entram em ação ou a célula é levada a morte por apoptose. Se houver mutação do gene da p53, esse célula pode se tornar tumoral, uma vez que a função dessa proteína é impedir o acúmulo das mutações. Inclusive, em metade das neoplasias humanas, há erros no gene codificador da p53.
No envelhecimento...
Todo cromossomo possui em suas extremidades repetições da sequência de bases [5’ – TTAGGG – 3’], formando um segmento de DNA terminal de aproximadamente 10kb, chamado de telômero. Os telômeros servem para estabilizar as macromoléculas cromossômicas, evitando sua degradação por nucleases, impedindo fusões com outros cromossomos, permitindo a completa replicação do DNA, entre outras funções. Porém, a cada divisão celular, pedaços dos telômeros são perdidos. Com o passar dos anos, portanto, os telômeros encurtam e esse encurtamento é um fator indutor da fosforilação da p53. Ou seja, com o envelhecimento nossas células interrompem o ciclo celular em G1, impedindo a renovação celular e modificando, com isso, o microambiente dessas células.
Uma evidência da relação do encurtamento de telômeros à velhice foi apresentada por uma pesquisa conduzida pela pesquisadora Elizabeth Blackuburn, nos anos 70. Nessa pesquisa, foi comprovado que os telômeros encurtavam durante os anos e que em indivíduos de idade acima da expectativa de vida média tinham telômeros mais compridos do que o considerado normal para as suas respectivas idades.
Referências bibliográficas:
Alberts, B.; Johnson, A; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Biologia Molecular da Célula– 4° edição traduzida – Porto Alegre: Artmed, 2004 ( páginas 997 – 1009)
Escrito por: Larissa Naomi Lima Akamine
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