ALZHEIMER E A HIPÓTESE COLINÉRGICA.
O envelhecimento é um processo universal e natural, no qual o organismo humano perde o seu vigor e seus sistemas biológicos entram em declínio. No sistema nervoso, a redução da massa encefálica, associada a perda neuronal, acarreta diversas conseqüências, entre elas a degeneração cognitiva, com comprometimento da memória e, muitas vezes, da autonomia do indivíduo.
Entre os casos de perda da cognição está a Doença de Alzheimer (DA), neurodegenerativa progressiva que provoca demência, e na maioria dos casos ocorre após os 65 anos, salvo exceções em que mutações provocam a manifestação precoce. A doença se associa a formação de placas senis e de emaranhados neurofibrilares. Estes fenômenos relacionam-se respectivamente à deposição de beta-amilóide (Ab) e a alterações do estado de fosforilação da proteína Tau, processos que estão associados à redução da neurotransmissão colinérgica.
A proteína Tau é componente essencial dos microtúbulos, onde se encontra em estado polimerizado. A estabilidade do polímero depende do grau de fosforilação da Tau, tornando-se mais instável quanto mais fosforilada a proteína. Sendo assim, a hiperfosforilação da Tau relaciona-se com a diminuição da estabilidade do citoesqueleto, ocasionando prejuízos estruturais e funcionais, favorecendo a morte celular devido à formação de lesões intraneuronais, os emaranhados neurofibrilares.
Já o beta-amilóide (Ab), depositado nas placas senis, ou neuríticas, e na parede dos vasos sanguíneos, o que caracteriza uma lesão extracelular. É produzido pela clivagem da proteína precursora do amilóide (APP) por ação da enzima beta-secretase, em detrimento da ação mais fisiológica da alfa-secretase, que dá origem ao fragmento APPs. As fibras de Ab têm diversos efeitos neurotóxicos, dentre eles a alteração do crescimento de neuritos, apoptose e perda da homeostase do íon cálcio, que ocorrem em associação a uma presumível perda funcional do metabólito secretado (APPs) da proteína precursora do amilóide (APP).
A região denominada nucleus basalis de Meynert é a fonte produtora da enzima colina acetiltransferase (CAT) que atua em estruturas do sistema nervoso central (formação hipocampal, córtex cerebral e amígdala, dentre outros). Nessas regiões ela, a enzima, catalisa a reação de síntese da acetilcolina (ACh) a partir da colina e da coenzima A. Após sua formação a ACh é liberada na fenda sináptica, onde poderá ser acoplada a dois tipos de receptores – muscarínico e nicotínico. A ACh restante é degradada pela enzima acetilcolinesterase (AChE) na fenda sináptica em colina e acetato, que são as bases de sua formação.
Na Doença de Alzheimer ocorre uma atrofia do nucleus basalis de Meynert provocando uma diminuição na síntese da colina acetiltransferase (CAT) e, consequentemente, da acetilcolina. Essa redução da neurotransmissão colinérgica pode favorecer processos de formação do beta-amilóide e a hiperfosforilação da proteína Tau. Existem cinco subtipos de receptores muscarínicos e dois deles, m1 e m3, estão acoplados á proteína G(guanosina-3-fosfato)e,subsequentemente, às fosfolipases A2 e C. Essa fosfolipase C cliva o fosfatidilinositol-4,5- bifosfato em dois mensageiros, diacilgicerol e inositol-1,4,5-trifosfato, responsáveis pela ativação da proteinaquinase C e liberação de cálcio a partir do estoque intracelular.Esses processos desencadeiam cascatas de eventos que acarretam a inativação das enzimas beta-secretase e glicogênio-sintase-quinase, responsáveis respectivamente pela formação beta-amilóide e pela fosforilação da proteína Tau, ocasionando retardamento e diminuição desses fenômenos.
Com base nessa relação entre o declínio na neurotransmissão colinérgica e a Doença de Alzheimer, diversos estudos estão desenvolvendo estratégias compensatórias, no intuito de retardar os efeitos da doença, buscando promover aumento dos níveis sinápticos de acetilcolina através, por exemplo, da inibição da enzima acetilcolinesterase. Os aticolinesterásicos, inibidores da acetilcolinesterase na fenda sináptica, formam a classe terapêutica mais promissora na melhora dos sintomas cognitivos da Doença de Alzheimer. Como exemplos temos: Fisostigmina, Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, entre outros. A maioria apresenta efeitos colaterais colinérgicos dose-dependentes a curto prazo, entretanto, como todos os estudos são recentes, os efeitos dessas drogas a longo prazo não foram determinados.
Escrito por: Amanda Costa Pinto
FONTES:
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832005000300005&script=sci_arttext
http://www.demneuropsy.com.br/detalhe_artigo.asp?id=167
http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2000/RN%2008%2001/Pages%20from%20RN%2008%2001-3.pdf
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