Conceitos Básicos
As mitocôndrias são organelas celulares de fundamental importância na medida que garantem o suprimento energético das células eucariontes em que estão presentes. Sendo assim, elas são extremamente numerosas em células que necessitam de uma quantidade considerável de energia, como por exemplo as células nervosas e cardíacas, que possuem atuação ininterrupta no organismo humano.
Possuindo proteínas, ribossomos e DNA próprios, nas mitocôndrias ocorrem vias metabólicas fundamentais para o processo de respiração celular, pelo qual substâncias orgânicas são oxidadas liberando energia na forma de ATP. Essa energia é essencial para a ocorrência de diversos fenômenos celulares, como transporte ativo e síntese de substâncias.
Por que essas organelas estão relacionadas com o envelhecimento?
Uma das etapas do processo de respiração celular é denominada fosforilação oxidativa. Essa etapa utiliza a oxidação controlada de coenzimas reduzidas (NADH e FADH2) geradas nas vias metabólicas precedentes para a geração de energia potencial para fosforilar ADP, por meio de complexos enzimáticos específicos. Os elétrons derivados das coenzimas reduzidas podem reagir diretamente com o oxigênio ou com outros receptores de elétrons em diversos pontos da cadeia transportadora, gerando espécies químicas conhecidas como radicais livres.
De forma simplificada, radicais livres são espécies químicas independentes que contém um ou mais elétrons não pareados no orbital externo. Essas espécies, em geral, são instáveis e altamente reativas; ao reagirem com uma molécula, geram outro radical livre, iniciando uma reação em cadeia. Nesse contexto, radicais livres particularmente comuns são as chamadas espécies reativas de oxigênio, representadas pelo íon superóxido, pelo peróxido de hidrogênio e pelo radical hidroxila. A cadeia de transporte de elétrons mitocondrial é a maior fonte endógena de espécies reativas de oxigênio.
Com o processo de envelhecimento, por razões ainda não muito elucidadas no meio científico, os mecanismos regulatórios da produção de radicais livres vão se tornando insuficientes, caracterizando uma situação de estresse oxidativo mitocondrial. Admite-se que essa seja a razão para o acúmulo de deleções no DNA mitocondrial que é inerente à senescência. Dessa forma, advoga-se que um ciclo característico estaria envolvido no processo: lesão do DNA mitocondrial → defeito na cadeia respiratória → produção de radicais livres → lesão do DNA mitocondrial. É válido ressaltar ainda que algumas características peculiares do DNA mitocondrial favorecem a lesão por radicais livres: ausência de histonas, sistema de reparo pobre e localização próxima à cadeia respiratória (que é uma fonte de radicais livres na mitocôndria).
Alternativas antienvelhecimento baseadas na atividade mitocondrial
●Restrição Calórica
Uma forma reconhecida de se retardar o processo de envelhecimento é a restrição calórica (RC), que consiste na diminuição da ingestão de calorias sem a falta de nutrientes essenciais.
Em 1934, McCay e Crowell mostraram que a RC é capaz de aumentar a longevidade em ratos. Estudos atuais demonstram que animais, incluindo roedores e possivelmente primatas podem ter extensão na longevidade quando submetidas a dietas de RC. Nesses animais, a RC resulta num retardamento do envelhecimento e consequente aparecimento de condições patológicas típicas da idade.
A resposta para o fato de a RC retardar o processo de envelhecimento se relaciona com a geração de radicais livres durante o metabolismo mitocondrial que foi anteriormente explanado. Nesse caso, a menor quantidade de glicose e substratos orgânicos disponíveis em decorrência da RC promove uma diminuição da geração mitocondrial de espécies reativas de oxigênio e consequente oxidação do DNA mitocondrial.
● Desacopladores
Hoje se sabe que algumas substâncias lipofílicas, como o 2,4-dinitrofenol (DNP), são capazes de dissociar o transporte de elétrons da fosforilação oxidativa; estas substâncias são chamadas desacopladores. Estes se associam a prótons no exterior da mitocôndria e os liberam na matriz, impedindo assim a formação do gradiente de prótons. Nestas condições, o transporte de elétrons torna-se energeticamente mais favorável e sua velocidade aumenta, já que não há o concomitante transporte de prótons contragradiente.
Mecanismo de ação do DNP sobre a respiração celular
A intensificação da velocidade da cadeia de transporte de elétrons acarreta uma diminuição da possibilidade de que haja a formação de radicais livres que possam causar dano celular. É devido a esse fato que os desacopladores podem surgir como uma alternativa antienvelhecimento.
Um grupo de cinco pesquisadores da USP divulgou, em 2008, um estudo no periódico especializado “Aging Cell” demonstrando que a administração de doses adequadas de DNP em camundongos acarretava efeitos benéficos sobre a saúde e a longevidade desses animais.
O curioso é que o DNP é reconhecido por ser uma molécula extremamente tóxica e letal. Entretanto, como ficou provado no estudo, doses adequadas podem trazer efeitos benéficos. Mesmo assim, o grupo de pesquisadores não alimenta a expectativa de vir a utilizar o DNP como futura droga antienvelhecimento. Os pesquisadores afirmam que o que os estudos indicam é uma nova estratégia para controlar o envelhecimento e doenças associadas: o desacoplamento mitocondrial. A partir daí, poderão ser testados novos desacopladores que, no futuro, constituirão meios eficazes de retardar a senescência.
Referências Bibliográficas:
● Marzzoco, A. & Baptista, B., Bioquímica Básica, 3ª edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2007.
● Alberts et al. (2008) Molecular Biology of the Cell, 5ª edição.
● Oliveira, Graciele Almeida de. “Restrição calórica e mitocôndrias: papel no envelhecimento de Saccharomyces cerevisiae”. São Paulo, 2010. 116p.
Escrito por: Matheus de Oliveira Andrade
gostaria de saber se há algum respaldo científico sobre o dinitrofenol como alternativa antienvelhecimento
ResponderExcluir