DOENÇA DE HUNTINGTON
É uma patologia neurodegenerativa, hereditária, autossômica dominante, caracterizada pela repetição anormal do tripleto instável CAG (citosina-adenina-guanina) em uma região do cromossomo quatro que codifica a proteína huntingtina. A mutação resulta na expansão de resíduos de glutamina localizados no terminal amínico da proteína huntingtina mutante.
As manifestações clínicas da Doença de Huntington se caracterizam pela coréia progressiva, declínio cognitivo e perturbações psiquiátricas. Nos estágios mais avançados ocorre a bradicinesia, a rigidez severa, dificuldades para engolir, falar, lentidão de raciocínio, depressão, irritabilidade e demência. A cognição é afetada, inicialmente, sendo o declínio da capacidade intelectual um dos primeiros indicativos. Os sintomas se manifestam na faixa etária de 30 à 50 anos, levando o indivíduo à morte de 15 à 20 anos após o aparecimento dos primeiros sintomas.
Ocorre uma atrofia do estriado (núcleo caudado e putâmen) e o tálamo, núcleo subtalâmico, substância negra e substância branca também podem ser afetadas. Essa atrofia resulta na diminuição do peso cerebral. Os neurônios mais afetados são os espinhosos médios, localizados no estriado, que recebem projeções axoniais tanto de neurônios dopaminérgicos da substância negra, quanto, de glutamaérgicos do córtex cerebral e tálamo. A enfermidade também é caracterizada pela presença de inclusões neuronais intranucleares e por agregados protéicos em neurites distróficas nos neurônios estriatais e corticais.
A agregação da huntingtina mutante pode ser considerada um dos fatores promotores de lesão celular. Proteínas diversas interagem de forma anormal com a huntingtina mutante, ocasionando a desregulação de vias intracelulares importantes. No entanto, essas inclusões de huntingtina, nas fases iniciais, podem ter um papel protetor seqüestrando fragmentos oligoméricos tóxicos da huntingtina mutante.
O estriado recebe impulsos excitatórios glutamaérgicos de todo o córtex cerebral. A maioria dos neurônios GABAérgicos apresenta uma expressão elevada do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), que têm sua resposta potencializada pelo receptor mGluR5. Como conseqüência, há um aumento da concentração de cálcio intracelular podendo levar à disfunção mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio, eventos que contribuem para neurodegeneração do estriado, observada em pacientes com Huntington.
O estriado também recebe impulsos das vias axoniais dopaminérgicas provenientes da substância negra. Alterações pré e pós sinápticas podem contribuir para disfunções na via nigro-estriatal. A diminuição da tirosina-hidroxilase (uma enzima limitante da biossíntese dopaminérgica) e um decréscimo da expressão do transportador de dopamina e receptores de dopamina ocorre nos cérebro dos doentes e esses processos estão associados ao desempenho cognitivo dos portadores da doença de Huntington. Além disso, essa perda de receptores dopaminérgicos pode ocasionar a bradicinesia e a rigidez.
Não se pode esquecer do stress oxidativo. A disfunção mitocondrial, ativação da isoforma neuronal da sintetase de óxido nítrico e o metabolismo da dopamina, podem resultar na formação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. O envelhecimento se relaciona com a incapacidade dos neurônios lidarem de forma eficaz com as espécies reativas de oxigênio assim, a senescência potencializa a toxicidade da huntingtina mutante com o agravamento da lesão oxidativa no neurônio.
A huntingtina mutante é substrato de algumas enzimas proteolíticas como as caspases. A huntingtina mutante pode induzir a abertura de um poro mitocondrial acarretando a liberação do citocromo 86 que, uma vez no citosol, medeia a ativação das caspases que cilvam a huntingtina mutante promovendo a translocação da mesma para o núcleo. A clivagem pelas caspases 2 e 3 gera fragmentos que se acumulam na região perinuclear corroborando para disfunção neuronal.
Escrito por Amanda Costa Pinto.
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